IgA 腎病治療正在從免疫走向腎元保護

IgA 腎病的治療，正在離開「只要控制免疫」的單一路徑。

這場 2026 年 7 月 11 日的線上演講，由 H. J. Hiddo（University Medical Center Groningen, Netherlands）主講，原題為 “Endothelin-Driven Nephron Loss: A Key Mechanism in IgA Nephropathy Progression”。核心問題不是再增加一個降蛋白尿藥，而是理解內皮素如何參與腎元流失，以及治療能否把這條路徑拉回來。

真正困難的問題是：為什麼有些患者多年穩定，有些患者卻持續流失腎功能？這場 IgAN Forum 講座把焦點放到腎元保護：蛋白尿不只是追蹤表上的數字，也可能代表濾過屏障受傷，以及腎小管間質發炎與纖維化仍在持續。

蛋白尿是結果，也是風險訊號

內皮素-1（ET-1）與 ETA 受體提供了一條共同的病程語言。當 ET-1 上升並活化 ETA，可能牽動系膜細胞、足細胞、腎絲球內壓、局部發炎與細胞外基質堆積，最後收斂成持續蛋白尿與下降中的腎功能曲線。

因此，當患者已經接受 RAS 抑制、血壓也控制住，卻仍有明顯殘餘蛋白尿時，這個數字不只是「還沒降夠」，也可能提示腎臟內部仍有可處理的血流動力學與促纖維化路徑。

糖萼、糖胺聚糖層與 heparanase 的故事，讓這個概念更具體。不過目前相關證據主要來自 IgA 腎病或其他腎病的動物模型與前臨床研究，應視為機轉線索，而不是已在人類 IgA 腎病患者中證實的臨床結果。

PROTECT：把蛋白尿與腎功能放在同一張圖

PROTECT 納入活檢證實、蛋白尿至少 1 克／日、eGFR 至少 30 的成人 IgA 腎病患者，並在穩定 RAS 阻斷背景下比較 sparsentan 400 mg 與 irbesartan 300 mg。

第 36 週，sparsentan 的蛋白尿相對下降約 41%；到第 110 週，UPCR 約下降 42.8%，對照組約下降 4.4%，差距仍維持。

腎功能則要看清楚終點定義。總 eGFR 斜率是 sparsentan 每年 -2.9、irbesartan 每年 -3.9 mL／min／1.73 m²，差 1.0，P=.058；第 6–110 週的慢性斜率差則為 1.1，P=.037。這支持正向的腎功能訊號，但不能把未達傳統顯著門檻的總斜率寫成確定療效。

安全性同樣重要。周邊水腫為 sparsentan 31 人、irbesartan 24 人；高血鉀則是 32 人（約 16%）對 26 人（約 13%）。不同資料因事件定義不同，比例可能列為 13% 對 10%，所以臨床上仍要監測血鉀、血壓與體液狀態。

ALIGN：蛋白尿下降清楚，腎功能要保留統計語氣

ALIGN 比較 atrasentan 0.75 mg 與安慰劑。第 36 週，atrasentan 的 24 小時 UPCR 約下降 36.1%，安慰劑約下降 3.1%；第 136 週洗脫期結束時，eGFR 下降約 -7.5 對 -9.9，差 2.4，95% 信賴區間 -0.1 至 4.8，P=.057。

這是一個值得重視的正向訊號，但不是可以跳過統計規則的結論。若看 eGFR 斜率，組間差約 1.4 mL／min／1.73 m²／年；主要結果仍應用「趨勢上保留腎功能」來描述。

mGFR 議題：先把來源邊界說清楚

講座引用一項 Zibotentan 的短期實測 GFR 研究，提到 Zibotentan 沒有造成 mGFR 明顯下降，而 dapagliflozin 出現預期下降。但這項研究的原始論文目前尚未能由公開來源核對；公開的 ZENITH-CKD 報告主要使用 eGFR，且第 1 週各治療組都可見急性 eGFR 下降。

所以比較穩健的寫法是：這是一個待原始來源確認的短期研究訊號，不能延伸成「ERA 不會造成 mGFR 下降」的類別性結論。eGFR 的早期變化、mGFR 的實測結果與長期腎損傷，也不應混成同一件事。

ASSIST：SGLT2i 背景上仍有殘餘蛋白尿可處理

ASSIST 納入已使用 RAS 抑制與 SGLT2 抑制劑的 IgA 腎病成人，採隨機、雙盲、交叉設計。第 12 週 atrasentan 對 placebo 的幾何平均 UPCR 組間治療差為 -25.3%（95% 信賴區間 -36.8% 至 -11.7%，P<.001）；第二治療期間第 24 週差異為 -26.4%。

這支持一個實務訊息：即使患者已經使用 RASi 加 SGLT2i，仍可能有可被處理的殘餘蛋白尿。不過 ASSIST 是小型、短期的蛋白尿試驗，不等同於長期腎硬終點證據。

小亞組很吸引人，但不能跳過警語

ALIGN 的 SGLT2i 子群只有 64 人，每組 32 人。第 136 週 eGFR 下降約 -1.5 對 -10.6，差 9.1，名義 P=.004；但 atrasentan 組基線 eGFR 較高，約 57.4 對 48.6 mL／min。樣本小、基線不平衡，讓這個結果只能視為探索性訊號，不能直接寫成已確定的協同作用。

講座提出的「SGLT2i 可能改善 ERA 的體液安全性」也應保留為假說。這個方向合理，但還需要更大、預先設計好的研究驗證。

ZENITH-CKD：劑量與液體滯留不能混在一起

ZENITH-CKD 把低劑量 zibotentan 與 dapagliflozin 放進更廣泛的 CKD 族群。第 12 週 UACR 相較 dapagliflozin 單用，高劑量 1.5 mg 組下降 33.7%，低劑量 0.25 mg 組下降 27.0%。

液體滯留 endpoint 約為 dapagliflozin 8%、高劑量 18%、低劑量 9%；低劑量組的生物電阻抗資料沒有顯示相對於 dapagliflozin 額外增加液體滯留。這只能支持短期、劑量相關的安全性訊號，不能直接取代長期心腎結果。

臨床上真正要帶走的框架

這些研究共同指向一個分層方法：先把血壓、RAS 抑制、生活型態與 SGLT2i 等背景治療做好，再看患者是否仍有重要蛋白尿與下降中的 eGFR，最後才依照水腫、心衰、血鉀、血壓與腎功能風險，考慮加入新的機轉藥物。

蛋白尿是較早出現的療效訊號，eGFR 斜率是較長期的驗證，安全性則決定研究中的平均效果能否轉化成個別患者的照護。IgA 腎病治療正在變得更積極，也更需要冷靜：新藥帶來機會，風險分層才讓機會變成可靠的腎元保護。

資料來源

1. PROTECT final report — sparsentan 的蛋白尿、eGFR 與安全性結果。
2. FDA Drug Trials Snapshot: FILSPARI — 公開安全性事件摘要。
3. ALIGN final report — atrasentan 的 phase 3 長期結果與 SGLT2i 子群。
4. ASSIST randomized crossover trial — RASi＋SGLT2i 背景下的 UPCR 組間差。
5. ZENITH-CKD primary report — zibotentan、dapagliflozin、UACR 與液體滯留結果。
6. Sparsentan in an IgA nephropathy mouse model — glycocalyx 與足細胞的前臨床證據。

---

本文為講座與公開研究資料的整理，數字與機轉依可核對的原始來源加註限制，不構成個別醫療建議。