排糖藥的意外人生：一場被迫的安全試驗，揭開了「護心顧腎」的秘密

2007 年，一篇論文炸掉了一顆年銷 30 億美元的藥

2007 年 5 月 21 日，心臟科醫師 Steven Nissen 在《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）發表了一篇統合分析。結論只有一句話：糖尿病明星藥 Avandia（rosiglitazone）可能讓心肌梗塞風險增加 43%。

消息一出，藥廠 GlaxoSmithKline 股價當天暴跌 8%。歐美報紙頭版都是同一個問題：這顆全球糖尿病患者吃了快十年的藥，安全嗎？

後續的發展像連續劇。2010 年，歐洲直接把 Avandia 下架；美國限制只能透過特殊管道取得。2012 年，GSK 認罪並支付 30 億美元罰款，部分原因是隱瞞了兩項心血管安全性研究。

最諷刺的是，2013 年 FDA 重新審視數據後，宣布 Avandia 其實沒有增加心肌梗塞風險，解除了所有限制。

但為時已晚。這場風暴已經永久改變了糖尿病藥物的遊戲規則。

FDA 說：以後每顆新藥都要考心血管安全試驗

Avandia 事件讓 FDA 被國會質詢、被媒體追打，被批評「沒有盡到保護公眾安全的責任」。

2008 年，FDA 做出了一個史無前例的決定：所有新開發的降血糖藥物，在上市前或上市後，都必須完成大型「心血管結局試驗」（Cardiovascular Outcome Trial, CVOT）。

這個試驗的目的不是證明藥物對心臟有好處，而是證明「至少不會有害」。FDA 設了兩條線：上市前，MACE（主要心血管不良事件，包含心肌梗塞、中風、心血管死亡）的風險上限不能超過 1.8 倍；上市後的追蹤試驗，則要進一步壓到 1.3 倍以下。

換句話說，FDA 的期望很低，只要新藥不會害人就好。

SGLT2 抑制劑：一顆「排糖藥」被迫上考場

SGLT2 抑制劑的機轉其實很直覺。

腎臟每天過濾大約 180 公克的葡萄糖，正常情況下會在近曲小管全數回收。SGLT2（鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2）負責其中約 80% 到 90% 的回收工作。SGLT2 抑制劑就是把這個回收通道堵住，讓多餘的糖從尿液排掉。

就這麼簡單。每天大約排掉 70 公克的糖，相當於少攝取 280 大卡。血糖降了，半年內體重也跟著掉 2 到 3 公斤。

根據一項涵蓋 7 個隨機對照試驗的系統性回顧（Johnston et al., 2017），標準劑量的 SGLT2 抑制劑在 24 至 26 週內，體重從基線平均下降約 2 到 3.4 公斤，其中扣除安慰劑效應後的淨減重約 1 到 3 公斤。體重下降幅度雖不如理論計算（每天少 280 大卡，一年應減 10 公斤），主要原因是身體會啟動代償機制：食慾增加、SGLT1 代償性回收更多葡萄糖，以及脂肪代謝的重新平衡（Brown et al., Obesity Reviews, 2019）。

2013 年，第一個 SGLT2 抑制劑 canagliflozin 在美國上市時，沒有人期待它會做出什麼驚天動地的事。它就是一顆排糖藥，做 CVOT 只是為了過 FDA 那關。

結果，考試成績出來，所有人都傻了。

六大試驗：從「沒有害」到「救命」

EMPA-REG OUTCOME（2015）

第一個交卷的是 empagliflozin。這項收錄超過 7,000 名糖尿病合併心血管疾病患者的試驗，原本只需要證明「不會增加心血管風險」。

結果：心血管死亡降低 38%，心衰竭住院降低 35%。

這個數字震撼了整個學界。一顆排糖藥，怎麼可能比專門的心臟藥還會保護心臟？而且效果在試驗開始後幾個月內就出現了，速度快到不可能只靠降血糖來解釋。

EMPA-REG OUTCOME 收錄了 7,020 名第二型糖尿病合併心血管疾病患者，中位追蹤 3.1 年。Empagliflozin 組的心血管死亡率為 3.7%，安慰劑組為 5.9%（HR 0.62）；心衰竭住院率為 2.7% vs 4.1%（HR 0.65）；全因死亡率為 5.7% vs 8.3%（HR 0.68）。換算下來，每治療 39 人三年，就能多救一條命（Zinman et al., NEJM, 2015）。

DAPA-HF（2019）

如果 EMPA-REG 是意外，DAPA-HF 就是驗證。這次的對象不是糖尿病患者，而是心臟衰竭患者（左心室射出分率低於 40%）。

結果：心血管死亡或心衰竭惡化的風險降低 26%。

關鍵發現：有糖尿病和沒有糖尿病的患者效果幾乎一樣（風險比 0.75 vs 0.73）。這等於宣告：SGLT2 抑制劑的護心效果跟降血糖無關。

DAPA-HF 收錄 4,744 名 NYHA II-IV 級心衰竭患者（LVEF ≤ 40%），其中 55% 沒有糖尿病。Dapagliflozin 在兩個族群中的療效幾乎完全一致：糖尿病組 HR 0.75，非糖尿病組 HR 0.73。這項結果首次證實 SGLT2 抑制劑的心臟保護效果獨立於血糖控制之外（McMurray et al., NEJM, 2019）。

EMPEROR-Reduced（2020）

empagliflozin 的心衰竭試驗。收錄的患者病情更嚴重，73% 的人射出分率低於 30%。

結果：心血管死亡或心衰竭住院降低 25%，腎臟事件降低 50%。

兩項心衰竭試驗的統合分析顯示，SGLT2 抑制劑對心衰竭的保護是一致的「類效應」（class effect），不是某一顆藥的專利。

CREDENCE（2019）

canagliflozin 的腎臟試驗。對象是糖尿病合併蛋白尿的慢性腎臟病患者。

結果：末期腎臟病、血清肌酸酐翻倍、腎臟或心血管死亡的複合終點降低 32%。

試驗因為效果太好而提前終止。

DAPA-CKD（2020）

dapagliflozin 的腎臟試驗，但這次納入了沒有糖尿病的慢性腎臟病患者。

結果：腎臟複合終點降低 39%。同樣因效果過於顯著而提前結束。

DAPA-CKD 證明了一件事：SGLT2 抑制劑的護腎效果，跟血糖完全沒有關係。

EMPA-KIDNEY（2022）

收錄範圍最廣的腎臟試驗。納入條件放寬到 eGFR ≥ 20 mL/min/1.73m²，涵蓋更嚴重的腎功能不全患者。

結果：CKD 進展或心血管死亡降低 28%，不論有無糖尿病、不論蛋白尿程度。

又是提前終止。

六場考試，六張滿分考卷。FDA 當初只要求「不要有害就好」，SGLT2 抑制劑交出的答案遠超預期。

不靠降血糖，那靠什麼？

如果護心護腎的效果跟降血糖無關，那到底是什麼在起作用？這是過去十年最熱門的研究問題之一。目前的答案是：不只一種機轉，而是一整套「代謝重塑」。

腎臟：修復失靈的煞車系統

正常的腎臟有一套自我保護機制叫做「腎小管腎絲球回饋」（Tubuloglomerular Feedback, TGF）。當腎小管偵測到太多鈉通過，會發出訊號讓入球小動脈收縮，降低腎絲球過濾壓力。

糖尿病患者的近曲小管因為要回收大量葡萄糖，連帶把鈉一起吸光了，導致遠端小管偵測不到鈉，TGF 煞車失靈。腎絲球長期處在高壓狀態（過度過濾），日積月累就會受損。

SGLT2 抑制劑阻斷了葡萄糖和鈉的共同回收，讓更多鈉送到遠端小管，重新啟動 TGF 煞車。腎絲球壓力下降，蛋白尿減少 30% 到 50%。

這也解釋了為什麼剛開始用藥時 eGFR 會稍微下降（腎絲球壓力降了），但長期反而保護了腎功能。這個「先降後穩」的模式，跟 ACE 抑制劑剛推出時的爭議如出一轍。

心臟：換一種更有效率的燃料

心臟是全身最耗能的器官，24 小時不停跳動。正常情況下，心肌主要燒脂肪酸當燃料。但衰竭的心臟代謝效率變差，燒脂肪酸變得力不從心。

SGLT2 抑制劑會輕微促進肝臟生成酮體（β-羥基丁酸）。酮體對心肌來說是一種更有效率的燃料，每單位氧氣能產出更多 ATP。這就是所謂的「節約燃料假說」（Thrifty Substrate Hypothesis）。

簡單比喻：衰竭的心臟像一台老引擎，本來燒的是低效燃油。SGLT2 抑制劑幫它換了一種更乾淨、更高效的燃料。

細胞層級：啟動自我清潔模式

2022 年，一篇發表在《Circulation》的重量級綜述提出了「營養缺乏訊號/自噬假說」（Nutrient Deprivation Signaling / Autophagy Hypothesis），被認為是目前最能統一解釋 SGLT2 抑制劑多重效益的理論。

核心邏輯是這樣的：SGLT2 抑制劑讓身體以為「能量變少了」，於是啟動一系列節能和修復機制。具體來說，它會同時上調 AMPK、SIRT1、SIRT3、SIRT6 等營養缺乏感應器，並下調營養過剩的訊號。

結果就是啟動了「自噬」（autophagy），也就是細胞的自我清潔系統。受損的粒線體被回收、氧化壓力被降低、發炎和纖維化被抑制。

研究團隊用藥理抑制或基因敲除的方式阻斷了這些路徑後，SGLT2 抑制劑的保護效果就消失了。這是目前最有說服力的機轉證據之一。

Packer 在綜述中指出，SGLT2 抑制劑促進自噬的作用甚至出現在不表現 SGLT2 的細胞和組織中，且不依賴外部葡萄糖或酮體濃度的變化。這暗示 SGLT2 抑制劑可能直接與 sirtuins 或 mTOR 結合，而非單純透過腎臟排糖來啟動下游保護效應（Packer, Circulation, 2022）。

還有更多

除了上述三大機轉，SGLT2 抑制劑還能：

抑制心肌的 NHE1（鈉氫交換器），降低心肌細胞內的鈉和鈣濃度，在缺血時保護心臟
減少內臟脂肪，特別是心外膜脂肪，降低局部發炎
降低前負荷和後負荷，透過利尿和輕微降壓，減輕心臟工作量
促進紅血球生成，改善腎臟皮質的含氧量

這不是一顆「一招打天下」的藥。它更像是同時按下了很多個有益的開關。

從意外發現到治療基石

回顧這段歷史，充滿了意料之外。

一場藥物醜聞催生了 CVOT 的要求。一顆被迫上考場的排糖藥，交出了遠超預期的成績。研究者追問「為什麼」的過程，揭開了一整套獨立於血糖之外的保護機轉。

今天，國際指引已經把 SGLT2 抑制劑列為心衰竭和慢性腎臟病的標準治療，不論患者有沒有糖尿病。它不再是「降血糖藥的附加好處」，而是心腎保護的第一線用藥。

如果當年沒有 Avandia 風暴，FDA 不會要求 CVOT。如果沒有 CVOT，也不會有 EMPA-REG 那個讓所有人跌破眼鏡的結果。

有時候，改變醫學的契機，來自最意想不到的地方。

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