一顆排糖藥能打幾個勾？SGLT2 對「泡水高貧倦」和「五控」的 8 項正面效果
台灣腎臟醫學會推廣慢性腎臟病症狀警訊口訣「泡水高貧倦」（泡泡尿、水腫、高血壓、貧血、疲倦），以及自我管理的「五控」（控血壓、控血糖、控血脂、控尿酸、控蛋白尿）。
SGLT2 抑制劑（俗稱排糖藥）在大型臨床試驗中展現護心護腎效果，2025 年 3 月起台灣健保擴大給付範圍，讓更多慢性腎臟病患者能使用。但一個問題浮現：這顆藥對「泡水高貧倦」和「五控」的每一項，效果到底如何？
答案可能出乎意料。蛋白尿能降 30-50%，但水腫的利尿效果一週內就失效；血紅素會上升，但疲倦同時也可能是副作用；降血糖看起來有效，但腎功能差的患者效果趨近於零。
同一顆藥，為什麼對不同指標的效果差這麼多？讓我們逐項拆解。
泡泡尿／控蛋白尿：強效，但大量蛋白尿仍待驗證
SGLT2 抑制劑對蛋白尿的效果可能是所有項目中最強的。
三大腎臟試驗——CREDENCE（canagliflozin）、DAPA-CKD（dapagliflozin）、EMPA-KIDNEY（empagliflozin）——都顯示蛋白尿降低 30-50%，且不論患者有無糖尿病。
EMPA-REG OUTCOME 的驚人數據
在大量蛋白尿患者（UACR ≥2200 mg/g）中，empagliflozin 組有 76.5% 達到蛋白尿持續降低 ≥30%，安慰劑組僅 42.9%（風險比 HR 2.30）。換句話說，每治療 3 名患者，就有 1 人能達到顯著改善。
機轉不只是降血糖。SGLT2 抑制劑透過恢復「腎小管腎絲球回饋」（tubuloglomerular feedback, TGF），讓腎絲球內壓下降，減輕腎臟過濾負擔。同時，它減少近曲小管的代謝壓力、抑制發炎與纖維化、保護足細胞（podocyte）免於流失。
這些機轉獨立於血糖之外，這也是為什麼沒有糖尿病的 CKD 患者也能受益。
限制：大量蛋白尿的證據仍不夠充分
不過，目前大量蛋白尿（nephrotic-range proteinuria，UACR >2200 mg/g 或每日蛋白尿 >3.5 g）的數據多來自事後分析和個案報告，缺乏專門針對這個族群的大型隨機對照試驗。
CREDENCE 的事後分析發現，大量蛋白尿患者的相對降幅反而較小（14% vs 31%），雖然絕對降幅更大（341 mg/g vs 163 mg/g）。這提示 SGLT2 抑制劑在極重度蛋白尿的效果可能不如預期那麼戲劇化。
對於腎絲球疾病（如 IgA 腎病、FSGS），EMPA-KIDNEY 的效果也相對溫和（蛋白尿降幅僅 -15%）。
eGFR 初期下降不是「傷腎」
開始用藥時 eGFR 會輕微下降（約 3-5 mL/min），這是因為腎絲球內壓降低的正常生理反應，類似當年 ACE 抑制劑剛推出時的爭議。長期追蹤顯示，這個短暫下降後，腎功能衰退速度會顯著減緩。
水腫：利尿一週就失效,但心衰獲益來自別處
這是最反直覺的發現。
SGLT2 抑制劑的利尿效果在用藥後 24 小時達到高峰，一週內尿量就回到基線。8 項為期 12 週的隨機對照試驗中，沒有任何一項報告水腫、腹水或肺囉音減輕。
為什麼會這樣？因為身體有強大的代償機制。
SGLT2 抑制劑阻斷了近曲小管的鈉與葡萄糖回收，理論上應該會大量排鈉排水。但腎臟的遠端腎元（loop of Henle、集尿管）會立即啟動代償：血管加壓素（vasopressin）上升，促進水分再吸收；醛固酮、尿調素（uromodulin）、碳酸酐酶全面上調，把鈉和水拉回來。
結果就是：利尿效果被抵銷了。
理論 vs 現實的差距
每天排掉 70 公克葡萄糖，理論上應該產生滲透性利尿，增加尿量約 750 mL/天。但生理性的水分保留機制（vasopressin 訊號、代償性飲水增加）完全抵銷了這個效果。
那為什麼心衰住院還能降 35%？
這是 SGLT2 抑制劑最神秘的地方。
如果利尿效果這麼短暫，為什麼 DAPA-HF、EMPEROR-Reduced 等試驗都顯示心衰住院降低 25-35%？答案：獲益不來自利尿。
目前主流假說認為，SGLT2 抑制劑透過代謝重塑（促進酮體生成、改善心肌能量效率）、抗發炎、減少心外膜脂肪等機轉保護心臟，而非單純靠排水減輕心臟負擔。
併用利尿劑才有協同效果
如果你想消水腫，SGLT2 抑制劑不能單打獨鬥。
DAPA-BODY 試驗（2025）顯示，SGLT2 抑制劑 + 傳統利尿劑（furosemide 等）的組合，能更有效減少間質水腫，同時避免血漿容積過度減少和神經體液系統過度活化。機轉可能是 SGLT2 抑制劑增加遠端氯離子輸送，讓 loop diuretic 對 NKCC2（鈉鉀氯共轉運器）的抑制更有效。
但單獨使用？文獻明確指出：「幾乎沒有證據顯示 SGLT2 抑制劑能減輕水腫或充血的物理徵象。」
高血壓／控血壓：輔助降壓，不能單打獨鬥
SGLT2 抑制劑能降血壓，但幅度有限。
統合分析顯示，收縮壓降低 3-9 mmHg，舒張壓降低 1-2 mmHg。Empagliflozin 25mg 的 24 小時動態血壓平均降 4.16/1.72 mmHg。基線血壓越高（>140 mmHg），降壓效果越明顯。
機轉是多重的：
- 滲透性利尿與排鈉（但效果短暫）
- 抑制交感神經活性（這是長期降壓的主因）
- 調節 RAAS 系統
- 改善內皮功能和動脈硬度
- 降低尿酸、減少氧化壓力
- 體重減輕 1-2 kg
與傳統利尿劑的差異
SGLT2 抑制劑不像 thiazide 或 loop diuretic 那樣強力活化 RAAS 和交感神經，因此較少造成神經體液代償。它甚至能增強鈣離子阻斷劑和 β 阻斷劑的降壓效果，呈現「類利尿劑」的協同作用。
限制：不足以作為降壓單一療法
3-5 mmHg 的降壓幅度不夠單獨控制高血壓。目前 SGLT2 抑制劑未被核准為降壓藥，僅適合「距離目標血壓 7-10 mmHg」的輔助用藥。
而且，降壓效果無法完全解釋心血管獲益。CREDENCE 試驗中 canagliflozin 僅降壓 3.5 mmHg，被形容為「溫和」（modest），卻讓主要心血管終點降低 30%。這暗示降壓只是眾多保護機轉之一。
如果患者已在使用利尿劑，加上 SGLT2 抑制劑也不會進一步降壓——這提示兩者的機轉有重疊。
貧血：真正的紅血球生成，不是脫水假象
SGLT2 抑制劑會讓血紅素上升約 0.6-0.7 g/dL，血比容上升 2-4%。
初期有人懷疑這只是利尿造成的血液濃縮（hemoconcentration），但證據很快否定了這個假說。
時間差證明：不是脫水，是真正的紅血球生成
關鍵證據來自時間序列：
- 尿量在用藥後 24 小時達高峰，一週內回到基線
- 血比容卻持續上升，2 個月才達到平台
如果是脫水造成的濃縮，兩者的時間曲線應該一致。但它們完全不同。
更直接的證據：
- 紅血球生成素 (EPO) 在開始用藥後上升，2-4 週達到平台
- 網狀紅血球計數（reticulocyte count）隨 EPO 同步上升
- 紅血球總量（red cell mass）增加
腎臟微環境的逆轉
糖尿病患者的近曲小管因過度回收葡萄糖而代謝壓力大，局部缺氧。缺氧使產生 EPO 的纖維母細胞轉化為肌纖維母細胞（不再產 EPO）。SGLT2 抑制劑降低 Na⁺/K⁺ pump 的 ATP 消耗，緩解近曲小管缺氧，可能讓肌纖維母細胞回復為 EPO 產生細胞。
即使在嚴重 CKD（stage 3b/4）患者中，血比容仍會上升，儘管這些患者的腎臟 EPO 合成能力已嚴重受損。
與 GLP-1 RA 相比，SGLT2 抑制劑讓貧血發生風險降低 19%（13,799 人世代研究）。
爭議：升血紅素 ≠ 心臟保護
EMPA-REG OUTCOME 的事後分析顯示，血比容變化中介了約 50% 的心血管死亡風險降低。但這不代表「升血紅素本身保護心臟」。
證據：其他升血紅素的藥物（如 ESA 紅血球生成素刺激劑、HIF-PHD 抑制劑）反而增加心血管風險和血栓事件。
這提示血紅素上升可能只是保護機轉的伴隨標記（shared mechanism），而非保護本身。真正的保護可能來自改善腎臟微環境、減少發炎、改善鐵代謝等多重路徑。
疲倦：間接改善，但也可能是副作用
疲倦很難量化，但 SGLT2 抑制劑確實對生活品質有正面影響。
JAMA Network Open 2024 年的統合分析（17 項研究、23,523 名患者）顯示：
- KCCQ 總症狀評分（含疲倦、呼吸困難）：SGLT2 組較對照組增加 2.28 分（p<0.001）
- 6 分鐘步行距離增加 13 公尺
- **最大攝氧量（peak VO₂）**增加 1.61 mL/kg/min
效果不分性別或射出分率，在 HFpEF（射出分率保留的心衰竭）患者中同樣有效。
可能的改善機轉
- 改善心臟能量代謝：促進酮體（β-羥基丁酸）生成，為衰竭心肌提供更高效燃料
- 改善貧血：降低貧血風險 → 間接改善疲倦
- 降低低血鉀風險：減少因電解質異常引起的肌肉無力
- 減少間質水腫（併用利尿劑時）→ 減少組織水腫帶來的沈重感
- 改善粒線體功能：增強 CoQ 氧化、改善 ATP 水解的自由能
即使在虛弱（frail）患者中也有效。DAPA-HF 事後分析顯示，50% 患者為虛弱族群，dapagliflozin 不論虛弱程度都能降低心衰惡化風險。
但疲倦也是常見副作用
矛盾的是，噁心、疲倦、多尿、口渴、口乾被列為 SGLT2 抑制劑的常見不良反應。
疲倦可能來自：
- 容積不足（volume depletion）：特別在老年人或已使用利尿劑者
- 低血糖：併用胰島素或磺脲類時風險增加
- 酮酸中毒的警訊：euglycemic DKA 的症狀包括「噁心 + 腹痛 + 異常疲倦 + 呼吸水果味」
疲倦的雙面刃
如果疲倦伴隨噁心、腹痛、呼吸急促，即使血糖正常，也要立即就醫排除酮酸中毒。FDA 在 2015-2025 年收到 6,834 例 DKA 案例報告，都需要住院或急診處理。
所以疲倦的改善是間接的——透過改善貧血、心臟代謝、運動耐受等路徑，而非直接「抗疲倦」藥理作用。
控血糖：eGFR 越低效果越差，但護腎不打折
SGLT2 抑制劑能降 HbA1c 0.5-0.8%，低血糖風險極低（因為機轉獨立於胰島素）。
統合分析（18 項研究、16,095 名患者）顯示平均降 HbA1c 0.62%。各藥物數據：
- Canagliflozin 300mg：104 週降 -0.74%
- Dapagliflozin（加在 metformin + SU 上）：24 週降 -0.86%
- Empagliflozin 25mg：78 週降 -0.6%
效果在 6 個月達到最大並維持至少 1 年。
但 eGFR 越低，降糖效果越差
這是 SGLT2 抑制劑的核心限制：降糖機轉依賴腎絲球過濾葡萄糖。
- eGFR ≥60：HbA1c 降 0.6-0.8%
- eGFR 30-60：HbA1c 降 0.42%（顯著縮水）
- eGFR <30：降糖效果趨近於零
機轉很簡單：腎功能越差，過濾的葡萄糖越少，能排掉的糖也越少。
老年人因 eGFR 自然下降，降糖效果也較差。CANAGLIFLOZIN 的數據顯示，<65 歲患者降 HbA1c 0.8%，>65 歲僅 0.5%。
關鍵反轉：護心護腎效果不受 eGFR 影響
這是最重要的發現。
雖然降糖效果隨腎功能下降而減弱，但心腎保護效果不受影響。EMPA-KIDNEY 將 eGFR 納入標準放寬至 20 mL/min/1.73m²，腎臟保護效果仍然存在。
這證明 SGLT2 抑制劑的護心護腎機轉獨立於降糖之外——恢復 TGF、降低腎絲球內壓、抗發炎、改善代謝等路徑，不需要靠排糖來達成。
KDIGO/ADA 建議
eGFR >20 即可開始使用 SGLT2 抑制劑，不以降糖為目的。一旦開始，即使 eGFR 進一步下降也可繼續使用（除非 eGFR <15 或已透析）。
這個反轉改變了臨床思維：SGLT2 抑制劑不再只是「降血糖藥」，而是「心腎保護藥」。降糖只是附加好處。
控血脂：複雜的天平——降 TG 但升 LDL
SGLT2 抑制劑對血脂的影響是最複雜的。
大型統合分析（60 項 RCT，147,130 人）顯示：
- 總膽固醇：↑ 0.09 mmol/L（+3.5 mg/dL）
- LDL-C：↑ 0.08 mmol/L（+3.1 mg/dL）⚠️
- HDL-C：↑ 0.06 mmol/L（+2.3 mg/dL）✅
- 三酸甘油酯：↓ 0.10 mmol/L（-8.9 mg/dL）✅
- LDL/HDL 比值：未顯著改變
矛盾的組合：好的變好（TG 降、HDL 升），但壞的也變壞（LDL 升）。
有利的 LDL 亞型變化
雖然 LDL 總量微升，但質的變化可能更重要。
SGLT2 抑制劑會：
- 減少致動脈硬化的小而密 LDL（small dense LDL）
- 增加較有利的大而鬆 LDL（large buoyant LDL）
大顆粒 LDL 較不易穿透血管內皮，動脈硬化風險較低。這個質的變化可能抵銷了量的微幅上升。
機轉涉及代謝轉型
LDL 上升的機轉與 SGLT2 抑制劑的整體代謝效應有關：
- 排糖造成熱量流失 → 模擬飢餓
- 能量來源從碳水化合物轉向脂肪
- 肝臟脂肪酸氧化增加 → 酮體生成增加
- VLDL-TG 合成減少、脂蛋白脂酶（LPL）活性增加 → TG 降、HDL 升
- 但 LDL 清除延遲 → LDL 微升
LDL 上升但心血管風險下降
儘管 LDL 微幅上升，SGLT2 抑制劑仍降低心血管事件。這提示 LDL 上升的臨床意義可能被其他保護機轉（抗發炎、改善內皮功能、減少心外膜脂肪等）抵銷。
臨床意義有限
所有變化幅度都很小（<5 mg/dL），不太可能產生有臨床意義的血脂改善或惡化。
SGLT2 抑制劑不應以血脂管理為目的。對已有高 LDL 的 CKD 或糖尿病患者，仍需確認 statin 劑量是否足夠。
控尿酸：降痛風風險 30-50%，但不能取代降尿酸藥
SGLT2 抑制劑降尿酸的效果出乎意料地好。
血清尿酸降低 0.6-1.5 mg/dL，痛風風險降低 30-50%。Canagliflozin 100/300mg 讓血清尿酸降約 13%（vs 安慰劑）。
更重要的是，痛風風險的降低幅度大於預期的尿酸降低效果。這提示 SGLT2 抑制劑有獨立於降尿酸的抗發炎作用。
雙重降尿酸機轉
-
減少嘌呤合成
- 模擬飢餓 → 減少磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway）的通量
- 降低嘌呤和尿酸的合成
- 下調黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）透過 SIRT-1 訊號增強
-
增加腎臟排泄尿酸
- 近曲小管葡萄糖增加 → 活化 GLUT9b 的尿酸排出
- 減少細胞內乳酸 → 降低 URAT1 對尿酸的再吸收
- 上調 ABCG2（透過 AMPK/AKT/CREB 路徑）
超越降尿酸的抗發炎效果
痛風發作與血清尿酸濃度的關聯不是線性的——很多高尿酸患者不發作,而 SGLT2 抑制劑降低痛風風險的幅度超過預期,暗示它可能透過代謝重塑和 AMPK/SIRT1 路徑直接抑制發炎反應。
限制：不足以取代專門降尿酸藥
0.6-1.5 mg/dL 的降幅無法讓多數痛風患者達到治療目標（<6.0 mg/dL）。
傳統降尿酸藥（allopurinol, febuxostat）可降 2-4 mg/dL 以上。SGLT2 抑制劑目前未被核准為降尿酸藥物。
對已確診痛風的患者，仍需以 allopurinol 或 febuxostat 為主。
但 SGLT2 的價值在於心腎保護
Febuxostat 在 CARES 試驗中顯示心血管死亡和全因死亡風險高於 allopurinol。Allopurinol 對 HLA-B*5801 陽性者（台灣人盛行率高）有過敏反應風險。
這些傳統藥物的缺點凸顯了 SGLT2 抑制劑的價值：降尿酸 + 護心 + 護腎，三合一。
Dapagliflozin + verinurad 或 febuxostat 的組合研究顯示效果疊加，提示 SGLT2 抑制劑作為輔助療法的潛力。
總結：8 項成績單
SGLT2 抑制劑對「泡水高貧倦」和「五控」的效果參差不齊。以下是完整成績單：
| 項目 | 效果 | 幅度 | 限制 |
|---|---|---|---|
| 泡泡尿／控蛋白尿 | ✅ 強效 | 降 30-50% | 大量蛋白尿證據有限 |
| 水腫 | ⚠️ 有限 | 利尿一週失效 | 需併用傳統利尿劑 |
| 高血壓／控血壓 | ✅ 中度 | 降 SBP 3-9 mmHg | 不足以單獨控血壓 |
| 貧血 | ✅ 中度 | 升 Hb 0.6-0.7 g/dL | 升血紅素 ≠ 心臟保護 |
| 疲倦 | ⚖️ 複雜 | KCCQ +2.28 分 | 疲倦也是副作用之一 |
| 控血糖 | ✅ 有效 | 降 HbA1c 0.5-0.8% | eGFR <30 時效果趨零 |
| 控血脂 | ⚖️ 複雜 | 降 TG、升 HDL | 但同時微升 LDL |
| 控尿酸 | ✅ 有效 | 降 0.6-1.5 mg/dL | 不足以取代降尿酸藥 |
關鍵洞見：SGLT2 抑制劑的獲益不來自單一指標的改善。
水腫的利尿效果短暫，但心衰住院仍降 35%。降糖效果在嚴重 CKD 消失，但護腎效果不打折。這些矛盾提示，SGLT2 抑制劑真正的價值在於代謝重塑、抗發炎、改善腎臟微環境等多重路徑，而非單純靠「排糖」或「利尿」。
它不是萬能藥，但在對的項目上，它確實改寫了腎臟病治療的遊戲規則。
資料來源：
- SGLT-2 inhibitors in nephrotic-range proteinuria: emerging clinical evidence - Clinical Kidney Journal, 2023
- Critical Analysis of the Effects of SGLT2 Inhibitors on Renal Tubular Sodium, Water and Chloride Homeostasis - Circulation, 2024
- The relationship between SGLT2 and systemic blood pressure regulation - Hypertension Research, 2024
- SGLT2 Inhibitors Increase Hemoglobin and Hematocrit in CKD: Systematic Review - Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2025
- SGLT2 Inhibitors, Functional Capacity, and Quality of Life in Heart Failure - JAMA Network Open, 2024
- Prescribing SGLT2 Inhibitors in Patients With CKD: Expanding Indications - Kidney International Reports
- SGLT2-inhibition increases total, LDL, and HDL cholesterol and lowers triglycerides - Atherosclerosis, 2023
- Hyperuricemia and Gout Reduction by SGLT2 Inhibitors: JACC Review - JACC, 2023
- 臺北市立聯合醫院陽明院區 - 新一代降血糖藥 SGLT2 抑制劑
- 減少洗腎與心血管疾病風險！健保擴大給付 SGLT2 抑制劑